НОВЫЕ ПОДХОДЫ К СОЗДАНИЮ МОДЕЛИ АТЕРОСКЛЕРОЗА НА ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ МЫШАХ

  • Марина Владиславовна Кубекина ИБГ РАН

Аннотация

Атеросклероз — это хроническое воспалительное заболевание, развивающееся в течение десятилетий, которое характеризующееся накоплением липопротеидов в интиме аорты, что приводит к образованию в ней утолщения, которое может частично или полностью перекрывать просвет сосуда. Атеросклероз и его патогенез могут изучаться на различных видах млекопитающих, так как основные механизмы этого заболевания схожи у большинства из них. В данном обзоре мы обсудим существующие на настоящий момент модели атеросклероза и поговорим о создании иных возможных моделей. Мыши обладают определенными преимуществами перед другими видами, поэтому именно они выступают моделями для изучения этого заболевания. Модели генетически модифицированных мышей, в частности мыши с нокаутом или по гену apoЕ, или LDLr, или мыши одновременно с нокаутом по обоим этим генам, широко использовались в доклинических исследованиях атеросклероза, чтобы получить представление о механизмах, лежащих в основе этой патологии. Эти модели обладают общепризнанными недостатками. У LDLr-/- мышей атеросклеротические поражения формируются только при специальной диете, ни у одной из этих модельных мышей не формируется истинное атеросклеротическое поражения, а только ксантомы. Это обстоятельство делает актуальной проблему создания модели, основанной на патогенетичесих механизмах атерогенеза человека, которое не всегда является следствием гиперлипидемии. В ряде исследований были полученны данные о том, что существуют мутации в митохондриальном геноме, ассоциированные с атерогенезом. Эти результаты делают актуальной задачу создания генетически-модифицированной модели атеросклероза для разработки персонифицированной терапии на фоне соответствующих генетических дефектов.

Литература

Temchenko AV, Nikiphorov NG, Orekhova VA, Melnichenko AA, Karagodin VP, Sobenin IA, Orekhov AN. Achievements in therapy of atherosclerosis. Pathogene-sis 2013,11(3)13-21.

Bobryshev YV, Orekhov AN. Dendritic cells in atheroscle-rosis: identification and pathophysiological significance. Pathogenesis, 2013, 11(1) 9-17.

Aladinsky VA, Nikiforov NG, Orekhova VA, Melnichenko AA, Karagodin VP, Sobenin IA, Orekhov AN. Direct anti-atherosclerotic therapy: possible approaches, results of clinical trials. Patol Fiziol Eksp Ter, 2013, 4:76-83.

Sobenin IA, Zhelankin AV, Mitrofanov KY, Sinyov W, Sa-zonova MA Postnov AY, Orekhov AN. Mutations of mito-chondrial DNAin atherosclerosis and atherosclerosis-related diseases. Curr Pharm Des. 2015;21 (9): 1158-63. Review. PMID: 25312735.

Chernova EV, Sobenin IA, Melnichenko AA, Karagodin AP, Orekhov AN. Serum atherogenicity as a pathogenetic target for direct anti-atherosclerotic therapy. Pathogen-esis, 2013, 11(2)28-417.

Jawien J, Nastatek P, Korbut R. Mouse models of experi-mental atherosclerosis. J Physiol Pharmacol. 2004 Sep;55(3):503-17. Review. PMID: 15381823.

Emini Veseli B, Perrotta P, De Meyer GRA, Roth L, Van der Donckt C, Martinet W, De Meyer GRY. Animal mod-els of atherosclerosis. Eur J Pharmacol. 2017 Dec 5;816:3-13. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.05.010. Epub 2017 May 5. Review. PMID: 28483459

Sazonova MA, Sinyov VV, Ryzhkova AI, Galitsyna EV, Khasanova ZB, Postnov AY, Yarygina EI, Orekhov AN, Sobenin IA. Role of Mitochondrial Genome Mutations in Pathogenesis of Carotid Atherosclerosis. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:6934394. doi: 10.1155/2017/6934394. Epub 2017 Jul 25.

Sazonova MA, Sinyov VV, Barinova VA, Ryzhkova AI, Bobryshev YV, Orekhov AN, Sobenin IA. Association of mitochondrial mutations with the age of patients having atherosclerotic lesions. Exp Mol Pathol. 2015 Dec;99(3):717-9. doi: 10.1016/j.yexmp.2015.11.019. Epub 2015 Nov 14.

Trifunovic A, Wredenberg A, Falkenberg M, Spelbrink JN, Rovio AT, Bruder CE, Bohlooly-Y M, Gidlöf S, Oldfors A, Wibom R, Törnell J, Jacobs HT, Larsson NG. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase. Nature. 2004 May 27;429(6990):417-23.

Loutre R, Heckel AM, Smirnova A, Entelis N, Tarassov I. Can Mitochondrial DNA be CRISPRized: Pro and Contra. IUBMB Life. 2018 Sep 5. doi: 10.1002/iub.1919. PMID: 30184317

Su T, Turnbull DM, Greaves LC. Roles of Mitochondrial DNA Mutations in Stem Cell Ageing. Genes (Basel). 2018 Mar 27;9(4). pii: E182. doi: 10.3390/genes9040182. Re-view. PMID: 29584704

McCormick EM, Muraresku CC, Falk MJ. Mitochondrial Genomics: A complex field now coming of age. Curr Genet Med Rep. 2018 Jun;6(2):52-61. doi: 10.1007/s40142-018-0137-x. Epub 2018 May 2. PMID: 30386685

Ghezzi D, Baruffini E, Haack TB, Invernizzi F, Melchionda L, Dallabona C, Strom TM, Parini R, Burlina AB, Meitinger T, Prokisch H, Ferrero I, Zeviani M. Mutations of the mi-tochondrial-tRNA modifier MTO1 cause hypertrophic cardiomyopathy and lactic acidosis. Am J Hum Genet. 2012 Jun 8;90(6):1079-87. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.04.011. Epub 2012 May 17. PMID: 22608499

Becker L, Kling E, Schiller E, Zeh R, Schrewe A, Hölter SM, Mossbrugger I, Calzada-Wack J, Strecker V, Wittig I, Du-mitru I, Wenz T, Bender A, Aichler M, Janik D, Neff F, Walch A, Quintanilla-Fend L, Floss T, Bekeredjian R, Gai-lus-Durner V, Fuchs H, Wurst W, Meitinger T, Prokisch H, de Angelis MH, Klopstock T. MTO1-deficient mouse model mirrors the human phenotype showing complex I defect and cardiomyopathy. PLoS One. 2014 Dec 15;9(12):e114918. Doi: 10.1371/journal.pone.0114918. eCol-lection 2014. PMID: 25506927; Central PMCID: PMC4266617.

Belin AC, Björk BF, Westerlund M, Galter D, Sydow O, Lind C, Pernold K, Rosvall L, Håkansson A, Winblad B, Nissbrandt H, Graff C, Olson L. Association study of two genetic variants in mitochondrial transcription factor A (TFAM) in Alzheimer's and Parkinson's disease. Neurosci Lett. 2007 Jun 15;420(3):257-62. Epub 2007 May 10. PMID: 17537576

Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H, Oldfors A, Rustin P, et al. (1998) Mitochondrial transcription factor A is nec-essary for mtDNA maintenance and embryogenesis in mice. Nat Genet 18:231–236.

Chouchani ET, Methner C, Buonincontri G, Hu CH, Logan A, et al. (2014) Complex I deficiency due to selective loss of ndufs4 in the mouse heart results in severe hyper-trophic cardiomyopathy. PloS one 9:e94157.

Pätsi J, Kervinen M, Finel M, Hassinen IE. Leber heredi-tary optic neuropathy mutations in the ND6 subunit of mitochondrial complex I affect ubiquinone reduction kinetics in a bacterial model of the enzyme. Biochem J. 2008 Jan 1;409(1):129-37. PMID: 17894548. doi: 10.1042/BJ20070866.

Ugalde C, Triepels RH, Coenen MJ, van den Heuvel LP, Smeets R, Uusimaa J, Briones P, Campistol J, Majamaa K, Smeitink JA, Nijtmans LG. Impaired complex I assembly in a Leigh syndrome patient with a novel missense muta-tion in the ND6 gene. Ann Neurol. 2003 Nov;54(5):665-9. PMID: 14595656.

Fragaki K, Procaccio V, Bannwarth S, Serre V, O'Hearn S, Potluri P, Augé G, Casagrande F, Caruba C, Lambert JC, Paquis-Flucklinger V. A neonatal polyvisceral failure linked to a de novo homoplasmic mutation in the mito-chondrially encoded cytochrome b gene. Mitochondrion. 2009 Sep; 9 (5): 346–52. doi:10.1016/j.mito.2009.06.002. PMID 19563916.

Hagen CM, Aidt FH, Havndrup O, Hedley PL, Jes-persgaard C, Jensen M, Kanters JK, Moolman-Smook JC, Møller DV, Bundgaard H, Christiansen M. MT-CYB muta-tions in hypertrophic cardiomyopathy. Mol Genet Ge-nomic Med. 2013 May;1(1):54-65. doi: 10.1002/mgg3.5. Epub 2013 Apr 12. PMID: 24498601; PMCID: PMC3893158; doi: 10.1002/mgg3.5.

Mori M, Goldstein J, Young SP, Bossen EH, Shoffner J, Koeberl DD. Complex III deficiency due to an in-frame MT-CYB deletion presenting as ketotic hypoglycemia and lactic acidosis. Mol Genet Metab Rep. 2015 Jun 30;4:39-41. doi: 10.1016/j.ymgmr.2015.06.001. eCollection 2015 Sep. PMID: 26937408; PMCID: PMC4750615; doi: 10.1016/j.ymgmr.2015.06.001.

AS Jun, MD Brown, DC Wallace. A mitochondrial DNA mutation at nucleotide pair 14459 of the NADH dehy-drogenase subunit 6 gene associated with maternally inherited Leber hereditary optic neuropathy and dysto-nia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Jun 21; 91(13): 6206–6210.

Kim YW, Byzova TV. Oxidative stress in angiogenesis and vascular disease. Blood. 2014 Jan 30;123(5):625-31. doi: 10.1182/blood-2013-09-512749. Epub 2013 Dec 3. PMID: 24300855; PMCID: PMC3907751.

Опубликован
2019-02-16
Раздел
Статьи