БЕЛОК ТЕПЛОВОГО ШОКА HSP70 МОДУЛИРУЕТ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЙ ПРОЦЕСС В ТРАНСГЕННОЙ МОДЕЛИ ПРОТЕИНОПАТИИ

  • Мария Михайловна Чичёва Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
  • Екатерина Александровна Вихарева Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
  • Юрий Борисович Вихарев Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
  • Григорий Владимирович Малеев Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова Российской академии наук
  • Елена Владимировна Бовина Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
  • Андрей Владимирович Мальцев Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
  • Алексей Анатольевич Устюгов Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
Ключевые слова: Белок теплового шока 70 кДа, боковой амитрофический склероз, FUS, трансгенные животные

Аннотация

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – нейродегенеративное заболевание, имеющее относительно ранний возраст манифестации (до 50 лет) с частотой встречаемости от 1,5 до 5 на 100 000 населения. В основе патологии лежит агрегация белков, что ведёт к формированию характерных внутриклеточных включений и как следствие гибели нейронов. Наше исследование посвящено изучению влияния белка теплового шока с молекулярной массой 70 кДа (БТШ70) на развитие протеинопатии у трансгенных животных с оверэкспрессией мутантной формы белка FUS человека и моделирующих патологию БАС. В течение 86 дней когортам трансгенных животных производилось ежедневное интраназальное введение рекомбинантного БТШ70 в дозе 0.133 мкг/кг в день (примерно 4 мкг/день/мышь) с измерением массы тела животных. В результате, что при прогрессии протеинопатии было выявлено снижении общей массы тела животного с момента появления первых симптомов заболевания, а также зафиксировано незначительное увеличение продолжительности жизни экспериментальной группы животных. Интраназальное введение рекомбинантной формы БТШ70 влияет на течение патологии у мышей линии Fus(1-359), в случае, когда животные получали препарат на ранней (досимптоматической) фазе развития патологии. При этом было выявлено, что введение БТШ70 на досимптоматической фазе увеличивало среднюю продолжительность жизни у самок. В целом, было подтверждено использование трансгенной модели в качестве инструмента для изучения функции БТШ70 in vivo.

Литература

1. Miller, R.G., J.D. Mitchell, M. LyonD.H. Moore. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev, 2007(1): p. CD001447. PMID: 17253460.
2. Onesti, E., I. Schettino, M.C. Gori, V. Frasca, M. Ceccanti, C. Cambieri, et al. Dysphagia in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Impact on Patient Behavior, Diet Adaptation, and Riluzole Management. Front Neurol, 2017. 8: p. 94. PMID: 28377742.
3. Rothstein, J.D. Edaravone: A new drug approved for ALS. Cell, 2017. 171(4): p. 725. PMID: 29100067.
4. Petrov, D., C. Mansfield, A. MoussyO. Hermine. ALS Clinical Trials Review: 20 Years of Failure. Are We Any Closer to Registering a New Treatment? Front Aging Neurosci, 2017. 9: p. 68. PMID: 28382000.
5. Latchman, D.S. Protective effect of heat shock proteins in the nervous system. Curr Neurovasc Res, 2004. 1(1): p. 21-7. PMID: 16181063.
6. Leak, R.K. Heat shock proteins in neurodegenerative disorders and aging. J Cell Commun Signal, 2014. 8(4): p. 293-310. PMID: 25208934.
7. Evgen'ev, M.B., G.S. Krasnov, I.V. Nesterova, D.G. Garbuz, V.L. Karpov, A.V. Morozov, et al. Molecular Mechanisms Underlying Neuroprotective Effect of Intranasal Administration of Human Hsp70 in Mouse Model of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis, 2017. 59(4): p. 1415-1426. PMID: 28759972.
8. Astakhova, L.N., O.G. Zatsepina, M.B. Evgen'evD.G. Garbuz. [Comparative analysis of heat shock promoters efficiency in two diptera species]. Mol Biol (Mosk), 2014. 48(3): p. 436-43. PMID: 25831893.
9. Krebs, R.A.M.E. Feder. Tissue-specific variation in Hsp70 expression and thermal damage in Drosophila melanogaster larvae. J Exp Biol, 1997. 200(Pt 14): p. 2007-15. PMID: 9246784.
10. Lindquist, S. Varying patterns of protein synthesis in Drosophila during heat shock: implications for regulation. Dev Biol, 1980. 77(2): p. 463-79. PMID: 7399133.
11. Morimoto, R.I.A.M. Cuervo. Proteostasis and the aging proteome in health and disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2016. 69 Suppl 1: p. S33-8. PMID: 24833584.
12. Yu, S., E. Lee, B. Tsogbadrakh, G.I. SonM. Kim. Prenatal hyperbaric normoxia treatment improves healthspan and regulates chitin metabolic genes in Drosophila melanogaster. Aging (Albany NY), 2016. 8(10): p. 2538-2550. PMID: 27777382.
13. Vos, M.J., S. Carra, B. Kanon, F. Bosveld, K. Klauke, O.C. Sibon, et al. Specific protein homeostatic functions of small heat-shock proteins increase lifespan. Aging Cell, 2016. 15(2): p. 217-26. PMID: 26705243.
14. Walker, G.A.G.J. Lithgow. Lifespan extension in C. elegans by a molecular chaperone dependent upon insulin-like signals. Aging Cell, 2003. 2(2): p. 131-9. PMID: 12882326.
15. Bobkova, N.V., M. Evgen'ev, D.G. Garbuz, A.M. Kulikov, A. Morozov, A. Samokhin, et al. Exogenous Hsp70 delays senescence and improves cognitive function in aging mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015. 112(52): p. 16006-11. PMID: 26668376.
16. Salway, K.D., E.J. Gallagher, M.M. PageJ.A. Stuart. Higher levels of heat shock proteins in longer-lived mammals and birds. Mech Ageing Dev, 2011. 132(6-7): p. 287-97. PMID: 21703294.
17. Rampelt, H., J. Kirstein-Miles, N.B. Nillegoda, K. Chi, S.R. Scholz, R.I. Morimoto, et al. Metazoan Hsp70 machines use Hsp110 to power protein disaggregation. Embo J, 2012. 31(21): p. 4221-35. PMID: 22990239.
18. Deocaris, C.C., W.J. Lu, S.C. KaulR. Wadhwa. Druggability of mortalin for cancer and neuro-degenerative disorders. Curr Pharm Des, 2013. 19(3): p. 418-29. PMID: 22920904.
19. Plumier, J.C., A.M. Krueger, R.W. Currie, D. Kontoyiannis, G. KolliasG.N. Pagoulatos. Transgenic mice expressing the human inducible Hsp70 have hippocampal neurons resistant to ischemic injury. Cell Stress Chaperones, 1997. 2(3): p. 162-7. PMID: 9314603.
20. Rajdev, S., K. Hara, Y. Kokubo, R. Mestril, W. Dillmann, P.R. Weinstein, et al. Mice overexpressing rat heat shock protein 70 are protected against cerebral infarction. Ann Neurol, 2000. 47(6): p. 782-91. PMID: 10852544.
21. Zhao, Z., Y. Sui, W. Gao, B. CaiD. Fan. Effects of diet on adenosine monophosphate-activated protein kinase activity and disease progression in an amyotrophic lateral sclerosis model. J Int Med Res, 2015. 43(1): p. 67-79. PMID: 25534414.
22. Watanabe, S., N. Ageta-Ishihara, S. Nagatsu, K. Takao, O. Komine, F. Endo, et al. SIRT1 overexpression ameliorates a mouse model of SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis via HSF1/HSP70i chaperone system. Mol Brain, 2014. 7: p. 62. PMID: 25167838.
23. Bobkova, N.V., D.G. Garbuz, I. Nesterova, N. Medvinskaya, A. Samokhin, I. Alexandrova, et al. Therapeutic effect of exogenous hsp70 in mouse models of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis, 2014. 38(2): p. 425-35. PMID: 23985416.
24. Shelkovnikova, T.A., O.M. Peters, A.V. Deykin, N. Connor-Robson, H. Robinson, A.A. Ustyugov, et al. Fused in sarcoma (FUS) protein lacking nuclear localization signal (NLS) and major RNA binding motifs triggers proteinopathy and severe motor phenotype in transgenic mice. J Biol Chem, 2013. 288(35): p. 25266-74. PMID: 23867462.
25. Дейкин, А.В., Е.А. Ковражкина, Р.К. Овчинников, Е.В. Броновицкий, О.Д. Разинская, А.П. Смирнов, et al. Модель бокового амиотрофического склероза на основе линии трансгенных мышей, экспрессирующих мутантную форму ФУС белка человека. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2014. T.8: p. 63-70.
26. Морозов, А.В., М.М. Юринская, В.А. Митькевич, Д.Г. Гарбуз, О.В. Преображенская, М.Г. Винокуров, et al. Белок теплового шока 70 снижает активность протеасом в клетках нейробластомы человека в присутствии изомеризованного по asp7 бета-амилоида 1-42. Молекулярная биология, 2017. T.51(1): p. 166-171. DOI: 10.7868/S0026898416060136.
27. Riar, A.K., S.R. Burstein, G.M. Palomo, A. Arreguin, G. ManfrediD. Germain. Sex specific activation of the ERalpha axis of the mitochondrial UPR (UPRmt) in the G93A-SOD1 mouse model of familial ALS. Hum Mol Genet, 2017. 26(7): p. 1318-1327. PMID: 28186560.
Опубликован
2018-06-01
Раздел
Статьи

Наиболее читаемые статьи этого автора (авторов)