Трансляционная модель для оценки принадлежности лекарственных веществ к субстратам, индукторам и ингибиторам белка-транспортера гликопротеина-р в эксперименте

  • Алексей Владимирович Щулькин ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, Рязань
  • И. В. Черных ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, Рязань
  • П. Ю. Мыльников ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, Рязань
  • М. В. Гацанога ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, Рязань
  • Н. М. Попова ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, Рязань
  • Е. Н. Якушева ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, Рязань

Аннотация

Гликопротеин-Р (Pgp, ABCB1, MDR1) – АТФ-зависимый белок-транспортер, участвующий в транспорте липофильных эндогенных и экзогенных веществ из клетки. Локализуясь в мембранах энтероцитов, эпителия проксимальных почечных канальцев, гепатоцитов, эндотелия гистогематических барьеров, Pgp играет важную роль в фармакокинетике лекарственных препаратов - его субстратов. Воздействие ряда лекарственных веществ может модулировать активность белка-транспортера и влиять на эффективность и безопасность фармакотерапии за счет фармакокинетических межлекарственных взаимодействий. Учитывая широкую субстратную специфичность Pgp и его важную роль в фармакокинетике, FDA и EMA рекомендуют все новые лекарственные препараты тестировать на принадлежность к субстратам, индукторам и ингибиторам белка-транспортера.Первоначально исследования проводят in vitro. В качестве тест-системы используют линию клеток Caco-2 или другие клеточные линии, гиперэкспрессирующие Рgp. Если в опытах in vitro устанавливают, что новый лекарственный препарат является субстратом или ингибитором Рgp, то в дальнейшем проводят опыты in vivo. При оценке принадлежности вещества к субстратам Рgp in vivo оценивается изменение его фармакокинетики при совместном введении с индуктором и ингибитором белка-транспортера. Для оценки принадлежности веществ к ингибиторам/индукторам Рgp оценивают фармакокинетику маркерного (не подвергается метаболизму, выводится преимущественно Pgp) субстрата белка-транспортера на фоне введения изучаемого вещества.В наших исследованиях in vivo в качестве тест-системы используются кролики-самцы породы Шиншилла, в роли маркерного субстрата Pgp – фексофенадин (доза 66,7 мг/кг массы), индуктора Pgp – рифампицин (доза 20 мг/кг массы два раза в день), ингибитора Pgp – верапамил (20 мг/кг массы три раза в день). Данным методом in vivo мы протестировали оригинальные отечественные препараты – мексидол, ноопепт и афобазол. Было показано, что мексидол и афобазол являются ингибиторами Pgp, а ноопепт не влияет на активность белка-транспортера. Также было установлено, что мексидол и ноопепт не являются субстратами Pgp.В качестве тест-системы для оценки принадлежности веществ к ингибиторам/индукторам Рgp могут также использоваться крысы Вистар. Однако в данном случае маркерный субстрат – фексофенадин необходимо вводить внутривенно в дозе 10 мг/кг массы (при пероральном введении фексофенадина у крыс отмечается вариабельная фармакокинетика).
Опубликован
2017-10-20
Раздел
Материалы конференций