Опыт изучения общетоксических свойств антипсихотических средств на различных видах животных

  • Ольга Ильинична Авдеева ЗАО «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»», Санкт-Петербург, Россия
  • М. Н. Макарова ЗАО «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»», Санкт-Петербург, Россия
  • В. Г. Макаров ЗАО «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»», Санкт-Петербург, Россия

Аннотация

Введение: начальным этапом испытаний новых фармакологических веществ являются доклинические исследования, проводимые на животных. В отличие от многих органов и систем, головной мозг человека и различных видов животных имеет существенные различия. Так, площадь коры человеческого мозга в среднем равна 2250 см2, а у лошади - только 350 см2. У низших же животных, например у рыб, лягушек и даже у некоторых млекопитающих (грызуны, зайцеобразные), борозды и извилины, увеличивающие поверхность мозга, совершенно отсутствуют. Эти особенности должны учитываться при доклиническом изучении антипсихотических средств. В пользу этого свидетельствует и тот факт, что эндогенные психические болезни полностью отсутствуют у животных.Цель исследования: сравнительное изучение токсичности атипичного нейролептика клозапин при многократном введении на 3 видах лабораторных животных (крысы, кролики, карликовые свиньи), а также оценка различных режимов дозирования тестируемого объекта.Материалы и методы: биологическими моделями послужили аутбредные крысы, новозеландские кролики и карликовые свиньи. В исследовании были использованы следующие дозы исследуемого объекта: для крыс – 0,5, 1 и 2,5 ВТД (высшая терапевтическая доза), для кроликов - 0,8, 1,6 и 3,2 ВТД, для карликовых свиней – 1,5 и 3 ВТД. Расчет доз проводили на основании ВТД для человека с использованием межвидовых коэффициентов пересчета доз человек/животное.Результаты: полную картину эффектов антипсихотических средств наблюдали у более высокоорганизованных животных (карликовых свиней). Кролики зарекомендовали себя, как наиболее бедно реагирующий биологический объект на введение антипсихотиков, в основном их реакция заключалась в выраженном угнетении поведения и вегетативных реакциях, что значительно повышало долю погибших животных. У крыс была отмечена парадоксальная реакция на введение антипсихотиков: через 30-60 дней введения животные становились возбужденными, агрессивными. Выявленный эффект, возможно, связан с быстрым увеличением плотности дофаминовых рецепторов. Был установлен оптимальный режим дозирования антипсихических средств в доклинических исследованиях - метод эскалации доз, который наиболее близок клиническому применению у человека. Суть метода заключается в постепенном увеличении экспериментальной дозы на 1-й, 3-й, 5-й дни 7-ми-дневного цикла, причем начальную дозу ВТД/3,2 вводили 7 дней. Величина шага была выбрана на основании протокола OECD 425 и составила ВТД/3,2. Условием перехода к следующей дозе являлось отсутствие выраженных токсических эффектов, при этом за токсические эффекты не принимали фармакологическую активность препарата, если общее состояние животных нормализовалось в течение суток.В эксперименте было доказано, что использование межвидовых коэффициентов пересчета доз при изучении антипсихотических средств приводит к получению ложной информации о токсичности тестируемых объектов.Выводы: для доклинических исследований антипсихотических средств оптимальным биологическим объектом являются карликовые свиньи, режим дозирования – метод эскалации доз.
Опубликован
2017-06-30
Раздел
Материалы конференций