Разработка нейропротекторных соединений с мультитаргетным механизмом действия на основе гамма-карболинов

  • Мария Михайловна Чичёва Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
  • Елена Владимировна Бовина Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
  • Евгений Вадимович Броновицкий Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
  • Алексей Анатольевич Устюгов Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
Ключевые слова: Гамма-карболин, Димебон, мультитаргетное действие, протеопатия, нейропротекция

Аннотация

Создание мультитаргетных соединений, действующих на ключевые стадии патогенеза нейродегенеративных заболеваний, считается одним из наиболее перспективных направлений работ в области медицинской химии заболеваний мозга. Принципиальным вопросом в реализации этого подхода является выбор фармакофорного ядра молекулы нейропротектора, обеспечивающего мультимодальный тип действия на молекулярные мишени нервной системы. В настоящем обзоре проведён анализ результатов исследований последних лет по изучению мультитаргетного действия производных гамма-карболина: препарата Димебон и его аналогов на различных моделях нейродегенеративных заболеваний. Показано, что основными мишенями действия соединений-хитов этого ряда являются митохондрии, процессы неспецифической агрегации патологических белков и система аутофагии. Сделан вывод, что структурный каркас на основе гамма-карболинового ядра может быть использован в качестве базового элемента новой группы нейроактивных препаратов с мультитаргетным типом действия.

Литература

1. Cummings JL, Morstorf T, Zhong K. Alzheimer's disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimers Res Ther. 2014. 6(4): 37
2. Cummings JL. Toward a molecular neuropsychiatry of neurodegenerative diseases. Ann Neurol. 2003;54(2):147-154
3. Shelkovnikova TA, Kulikova AA, Tsvetkov PO, Peters O, Bachurin SO, Buchman VL, Ninkina NN. Proteinopathies, Neurodegenerative Disorders with Protein Aggregation-Based Pathology. Molecular Biology, 2012;46(3):362–374
4. Бачурин СО, Устюгов АА, Петерс О, Шелковникова ТА, Бухман ВЛ, Нинкина НН. Блокада нейродегенеративных процессов, вызванных про-теинопатией, как новый механизм действия нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих препаратов. Доклады Академии наук: Биохимия и Биофизика. 2009;428(2):262-265
5. Yamashita M, Nonaka T, Arai T, Kametani F, Buchman VL, Ninkina N, Bachurin SO, Akiyama H, Goedert M, Hasegawa M. Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models. FEBS Lett. 2009;583(14):2419-2424
6. Бачурин СО, Михалева ЛМ, Григорьев ВВ, Королева ИВ, Кинзирский АС. Геропротекторные свойства Димебона. Морфологическая характеристика внутренних органов и тканей экспериментальных животных при длительном воздействии препарата. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011;74(3):32-34
[Bachurin SO, Mihaleva LM, Grigoriev VV, Koroleva IV, Kinzirsky AS. Geroprotektornye svoistva Dimebona. Morfologicheskaja harakteristika vnutrennih organov i tkanej jeksperimental'nyh zhivotnyh pri dlitel'nom vozdejstvii preparata. Jeksperimental'naja i klinicheskaja farmakologija. 2011;74(3):32-34]
7. Corbett A, Williams G, Ballard C. Drug repositioning in Alzheimer's disease. Front Biosci (Schol Ed). 2015;7:184-188
8. Бачурин СО. Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера. Вопросы медицинской химии. 2001;47(2):155-197
[Bachurin SO. Mediko-himicheskie podhody k napravlennomu poisku preparatov dlja lechenija i preduprezhdenija bolezni Alzgeimera. Voprosy medicinskoj khimii. 2001;47(2):155-197]
9. Шадурский КС, Данусевич ИС, Кост АК, Виноградова ЕВ. Антигистаминное средство «Димебон». 1964. Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий. Патент SU1138164
10. Киселева ЭЭ, Захаревский АС, Никифорова ИН. Противоаллергическая активность и механизм действия производных гамма-карболина. Фармакология и токсикология. 1990;53(3):22-24
[Kiseleva EE, Zaharevskii AS, Nikiforova IN. Protivoallergicheskaja aktivnost' i mehanizm deistviya proizvodnyh gamma-karbolina. Farmakologija i toksikologija. 1990;53(3):22-24]
11. Голубева МИ, Шашкина ЛФ, Пройнова ВА, Федорова ЕА, Нечушкина ЛВ. Доклиническое изучение безвредности антигистаминного препарата Димебон. Фармакология и токсикология. 1985;3:114-119 [Golubeva MI, Shashkina LF, Projnova VA, Fedorova EA, Nechushkina LV. Doklinicheskoe izuchenie bezvrednosti antigistaminnogo preparata Dimebon. Farmakologija i toksikologija. 1985;3:114-119]
12. Матвеева ИА. О действии Димебона на гистаминовые рецепторы. Фармакология и токсикология. 1983;4:27-29 [Matveeva IA. O dejstvii Dimebona na gistaminovye receptory. Farmakologija i toksikologija. 1983;4:27-29]
13. Шадурский КС, Матвеева ИА, Ильюченок ТЮ. Лечебные и защитные свойства Димебона при ожоговой болезни. Фармакология и токсикология. 1983;5:90-92 [Shadurskii KS, Matveeva IA, Il'juchenok TJu. Lechebnye i zashhitnye svojstva Dimebona pri ozhogovoj bolezni. Farmakologija i toksikologija. 1983;5:90-92]
14. Галенко-Ярошевский ПА, Шадурский КС, Ильюченок ТИ, Пасечников ФГ, Ханферян РА. Противоаллергические свойства Димебона, фенкарола и кетотифена при сенсибилизации пыльцевой амброзии. Фармакология и токсикология. 1984;3:75-78 [Galenko-Jaroshevskij PA, Shadurskii KS, Il'juchenok TI, Pasechnikov FG, Hanferjan RA. Protivoallergicheskie svojstva Dimebona, fenkarola i ketotifena pri sensibilizacii pyl'cevoj ambrozii. Farmakologija i toksikologija. 1984;3:75-78]
15. Okun I, Tkachenko SE, Khvat A, Mitkin O, Kazey V, Ivachtchenko AV. From anti-allergic to anti-Alzheimer's: Molecular pharmacology of Dimebon. Curr Alzheimer Res. 2010;7(2):97-112
16. Lermontova NN, Lukoyanov NV, Serkova TP, Lukoyanova EA, Bachurin SO. Dimebon improves learning in animals with experimental Alzheimer's disease. Bull Exp Biol Med. 2000;129(6):544-546
17. Lermontova NN, Redkozubov AE, Shevtsova EF, Serkova TP, Kireeva EG, Bachurin SO. Dimebon and tacrine inhibit neurotoxic action of beta-amyloid in culture and block L-type Ca(2+) channels. Bull Exp Biol Med. 2001;132(5):1079-1083
18. Bachurin S, Bukatina E, Lermontova N, Tkachenko S, Afanasiev A, Grigoriev V, Grigorieva I, Ivanov Y, Sablin S, Zefirov N. Antihistamine agent Dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer. Ann N Y Acad Sci. 2001;939:425-435
19. Doody RS, Gavrilova SI, Sano M, Thomas RG, Aisen PS, Bachurin SO, Seely L, Hung D. Dimebon. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2008;372(9634):207-215
20. MacKay J, Harnett S, Machado P. Medivation and Pfizer Announce Results from Phase 3 Concert Trial of Dimebon in Alzheimer’s Disease [updated 16 January 2012; cited 29 March 2017]. Available from: http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/medivation_and_pfizer_announce_results_from_phase_3_concert_trial_of_dimebon_in_alzheimer_s_disease.
21. Bezprozvanny I. The rise and fall of Dimebon. Drug News Perspect. 2010. 23(8): 518-523
22. Miller G. The puzzling rise and fall of a dark-horse Alzheimer's drug. Science. 2010;327(5971):1309
23. Bachurin SO, Shevtsova EF, Kireeva EG, Oxenkrug GF, Sablin SO. Mitochondria as a target for neurotoxins and neuroprotective agents. Ann. NY Acad Sci. 2003;993:334-349
24. Shevtzova EF, Kireeva EG, Bachurin SO. Effect of beta-amyloid peptide fragment 25-35 on nonselective permeability of mitochondria. Bull Exp Biol Med. 2001;132(6):1173-1176
25. Zhang S, Hedskog L, Petersen CA, Winblad B, Ankarcrona M. Dimebon (latrepirdine) enhances mitochondrial function and protects neuronal cells from death. J Alzheimers Dis. 2010;21(2):389-402
26. Eckert SH, Eckmann J, Renner K, Eckert GP, Leuner K, Muller WE. Dimebon ameliorates amyloid-beta induced impairments of mitochondrial form and function. J Alzheimers Dis. 2012;31(1):21-32
27. Shevtsova EF, Vinogradova DV, Kireeva EG, Reddy VP, Aliev G, Bachurin SO. Dimebon attenuates the Abeta-induced mitochondrial permeabilization. Curr. Alzheimer Res. 2014;11(5):422-429
28. Bachurin SO, Ustyugov AA, Peters O, Shelkovnikova TA, Buchman VL, Ninkina NN. Hindering of proteinopathy-induced neurodegeneration as a new mechanism of action for neuroprotectors and cognition enhancing compounds. Dokl Biochem Biophys. 2009;428:235-238
29. Peters OM, Connor-Robson N, Sokolov VB, Aksinenko AY, Kukharsky MS, Bachurin SO, Ninkina N, Buchman VL. Chronic administration of dimebon ameliorates pathology in TauP301S transgenic mice. Alzheimers J Dis. 2013;33(4):1041-1049
30. Ustyugov AA, Shelkovnikova TA, Kokhan VS, Khritankova IV, Peters O, Buchman VL, Bachurin SO, Ninkina NN. Dimebon reduces the levels of aggregated amyloidogenic protein forms in detergent-insoluble fractions in vivo. Bull Exp Biol Med. 2012;152(6):731-733
31. Bharadwaj PR, Verdile G, Barr RK, Gupta V, Steele JW, Lachenmayer ML, Yue Z, Ehrlich ME, Petsko G, Ju S, Ringe D, Sankovich SE, Caine JM, Macreadie IG, Gandy S,
Martins RN. Latrepirdine (dimebon) enhances autophagy and reduces intracellular GFP-Abeta42 levels in yeast. Alzheimers J Dis. 2012;32(4):949-967
32. Khritankova IV, Kukharskiy MS, Lytkina OA, Bachurin SO, Shorning BY. Dimebon activates autophagosome components in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. Dokl Biochem Biophys. 2012;446:251-253
33. Steele JW, Ju S, Lachenmayer ML, Liken J, Stock A, Kim SH, Delgado LM, Alfaro IE, Bernales S, Verdile G, Bharadwaj P, Gupta V, Barr R, Friss A, Dolios G, Wang R, Ringe D, Protter AA, Martins RN, Ehrlich ME, Yue Z, Petsko GA, Gandy S. Latrepirdine stimulates autophagy and reduces accumulation of alpha-synuclein in cells and in mouse brain. Mol Psychiatry. 2013;18(8):882-888
34. Steele JW, Lachenmayer ML, Ju S, Stock A, Liken J, Kim SH, Delgado LM, Alfaro IE, Bernales S, Verdile G, Bharadwaj P, Gupta V, Barr R, Friss A, Dolios G, Wang R, Ringe D, Fraser P, Westaway D, St George-Hyslop PH, Szabo P, Relkin NR, Buxbaum JD, Glabe CG, Protter AA, Martins RN, Ehrlich ME, Petsko GA, Yue Z, Gandy S. Latrepirdine improves cognition and arrests progression of neuropathology in an Alzheimer's mouse model. Mol Psychiatry. 2013;18(8):889-897
35. Steele JW, Gandy S. Latrepirdine (Dimebon(R)), a potential Alzheimer therapeutic, regulates autophagy and neuropathology in an Alzheimer mouse model. Autophagy. 2013;9(4):617-618
36. Bharadwaj PR, Bates KA, Porter T, Teimouri E, Perry G, Steele JW, Gandy S, Groth D, Martins RN, Verdile G. Latrepirdine: molecular mechanisms underlying potential therapeutic roles in Alzheimer's and other neurodegenerative diseases. Transl Psychiatry. 2013;3:e332
37. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, Truax AC, Micsenyi MC, Chou TT, Bruce J, Schuck T, Grossman M, Clark CM, Mc Cluskey LF, Miller BL, Masliah E, Mackenzie IR, Feldman H, Feiden W, Kretzschmar HA, Trojanowski JQ, Lee VM. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2006;314(5796):130-133
38. Davidson Y, Kelley T, Mackenzie IR, Pickering-Brown S, Du Plessis D, Neary D, Snowden JS, Mann DM. Ubiquitinated pathological lesions in frontotemporal lobar degeneration contain the TAR DNA-binding protein, TDP-43. Acta Neuropathol. 2007. 113(5): 521-533
39. Sridharan S, Jain K, Basu A. Regulation of autophagy by kinases. Cancers (Basel). 2011;3(2):2630-2654
40. Matsushita M, Suzuki NN, Obara K, Fujioka Y, Ohsumi Y, Inagaki F. Structure of Atg5·Atg16, a complex essential for autophagy. Biol J Chem. 2007;282(9):6763-6772
41. Guan Z, Buckman SY, Pentland AP, Templeton DJ, Morrison AR. Induction of cyclooxygenase-2 by the activated MEKK1 --> SEK1/MKK4 --> p38 mitogen-activated protein kinase pathway. J Biol Chem. 1998;273(21):12901-12908
42. Fernandes-Alnemri T, Armstrong RC, Krebs J, Srinivasula SM, Wang L, Bullrich F, Fritz LC, Trapani JA, Tomaselli KJ, Litwack G, Alnemri ES. In vitro activation of CPP32 and Mch3 by Mch4, a novel human apoptotic cysteine protease containing two FADD-like domains. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93(15):7464-7469
43. Takenaka K, Moriguchi T, Nishida E. Activation of the protein kinase p38 in the spindle assembly checkpoint and mitotic arrest. Science. 1998;280(5363):599-602
44. Morozova MA, Beniashvili AG, Lepilkina TA, Rupchev GE. Double-blind placebo-controlled randomized efficacy and safety trial of add-on treatment of dimebon plus risperidone in schizophrenic patients during transition from acute psychotic episode to remission. Psychiatr Danub. 2012;24(2):159-166
45. Скворцова ВИ, Бачурин СО, Разинская ОД, Смирнов АП, Ковражкина ЕА, Почигаева КИ, Нинкина НН, Шелковникова ТА, Устюгов АА. Новые аспекты патогенеза бокового амиотрофического склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2011;111(2):4-9 [Skvortsova VI, Bachurin SO, Razinskaja OD, Smirnov AP, Kovrazhkina EA, Pochigaeva KI, Ninkina NN, Shelkovnikova TA, Ustyugov AA. Novye aspekty patogeneza bokovogo amiotroficheskogo skleroza. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. C.C. Korsakova. 2011;111(2):4-9]
46. Blokhuis AM, Groen EJ, Koppers M, van den Berg LH, Pasterkamp RJ. Protein aggregation in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol. 2013;125(6):777-794
47. Shelkovnikova TA. Modelling FUSopathies: focus on protein aggregation. Biochem Soc Trans. 2013;41(6):1613-1617
48. Ninkina N, Peters O, Millership S, Salem H, van der Putten H, Buchman VL. Gamma-synucleinopathy: neurodegeneration associated with overexpression of the mouse protein. Hum Mol Genet. 2009;18(10):1779-1794
49. Bachurin SO, Shelkovnikova TA, Ustyugov AA, Peters O, Khritankova I, Afanasieva MA, Tarasova TV, Alentov II, Buchman VL, Ninkina NN. Dimebon slows progression of proteinopathy in gamma-synuclein transgenic mice. Neurotox Res. 2012;22(1):33-42
50. Кухарский МС, Лыткина ОА, Устюгов АА, Шелковникова ТА, Броновицкий ЕВ, Кохан ВС, Нинкина НН, Бачурин СО. Разработка клеточной модели TDP43-протеинопатии для поиска подходов к патогенетической терапии фронтотемпоральной лобарной дегенерации. Патогенез. 2013;11(1):54-60 [Kuharskii MS, Lytkina OA, Ustyugov AA, Shelkovnikova TA, Bronovickii EV, Kohan VS, Ninkina NN, Bachurin SO. Razrabotka kletochnoj modeli TDP43-proteinopatii dlja poiska podhodov k patogeneticheskoj terapii frontotemporal'noj lobarnoj degeneracii. Patogenez. 2013;11(1):54-60]
51. Shelkovnikova TA, Robinson HK, Southcombe JA, Ninkina NN, Buchman VL. Multistep process of FUS aggregation in the cell cytoplasm involves RNA-dependent and RNA-independent mechanisms. Hum Mol Genet. 2014. pii: ddu243. [Epub ahead of print].
52. Shelkovnikova TA, Robinson HK, Connor-Robson N, Buchman VL. Recruitment into stress granules prevents irreversible aggregation of FUS protein mislocalized to the cytoplasm. Cell Cycle. 2013;12(19):3194-3202
53. Shelkovnikova TA, Robinson HK, Troakes C, Ninkina N, Buchman VL. Compromised paraspeckle formation as a pathogenic factor in FUSopathies. Hum Mol Genet. 2014;23(9):2298-2312
54. Shelkovnikova TA, Ustyugov AA, Smirnov AP, Skvortsova VI, Buchman VL, Bachurin SO, Ninkina NN. FUS gene mutations associated with familiar forms of amyotrophic lateral sclerosis affect cellular localization and aggregation properties of the encoded protein. Dokl Biochem Biophys. 2011;438:123-126
55. Дейкин АВ, Ковражкина ЕА, Овчинников РК, Броновицкий ЕВ, Разинская ОД, Смирнов АП, Ермолкевич ТГ, Еляков АБ, Попов АН, Фёдоров ЕН, Лыткина ОА, Кухарский МС, Тарасова ТВ, Шелковникова ТА, Устюгов АА, Нинкина НН, Гольдман ИЛ, Садчикова ЕР, Бачурин СО, Скворцова ВИ. Модель бокового амиотрофического склероза на основе линии трансгенных мышей, экспрессирующих мутантную форму FUS белка человека. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;T.114(8):62-69. [Deikin AV, Kovrazhkina EA, Ovchinnikov RK, Bronovickii EV, Razinskaja OD, Smirnov AP, Ermolkevich TG, Elyakov AB, Popov AN, Fyodorov EN, Lytkina OA, Kuharskii MS, Tarasova TV, Shelkovnikova TA, Ustyugov AA, Ninkina NN, Gol'dman IL, Sadchikova ER, Bachurin SO, Skvortsova VI. Model' bokovogo amiotroficheskogo skleroza na osnove linii transgennyh myshej, jekspressirujushhih mutantnuju formu FUS belka cheloveka. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2014;T.114(8):62-69]
56. Bronovitsky EV, Deikin AV, Ermolkevich TG, Elyakov AB, Fedorov EN, Sadchikova ER, Goldman IL, Ovchinnikov RK, Roman AYu, Khritankova IV, Kukharsky MS, Buchman VL, Bachurin SO, Ustyugov AA. Gamma-Carboline Inhibits Neurodegenerative Processes in a Transgenic Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Dokl Biochem Biophys. 2015;462:189-192
57. Iqbal K, Alonso C Adel, Chen S, Chohan MO, El-Akkad E, Gong CX, Khatoon S, Li B, Liu F, Rahman A, Tanimukai H, Grundke-Iqbal I. Tau pathology in Alzheimer disease and other tauopathies. Biochim Biophys Acta. 2005;1739(2-3):198-210
58. Allen B, Ingram E, Takao M, Smith MJ, Jakes R, Virdee K, Yoshida H, Holzer M, Craxton M, Emson PC, Atzori C, Migheli A, Crowther RA, Ghetti B, Spillantini MG, Goedert M. Abundant tau filaments and nonapoptotic neurodegeneration in transgenic mice expressing human P301S tau protein. J Neurosci. 2002;22(21):9340-9351
59. Tanida I, Ueno T, Kominami E. LC3 and Autophagy. Methods Mol Biol 2008;445:77-88
60. Mizushima N, Yoshimori T. How to interpret LC3 immunoblotting. Autophagy. 2007;3(6):542-545
61. Kristal BS, Stavrovskaya IG, Narayanan MV, Krasnikov BF, Brown AM, Beal MF, Friedlander RM. The mitochondrial permeability transition as a target for neuroprotection. J Bioenerg Biomembr. 2004;36(4):309-312
62. Skulachev VP. Mitochondria, reactive oxygen species and longevity: some lessons from the Barja group. Aging Cell. 2004;3(1):17-19
63. Swerdlow RH, Burns JM, Khan SM. The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis: progress and perspectives. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(8):1219-1231
64. Tatton WG, Chalmers-Redman RM, Rideout HJ, Tatton NA. Mitochondrial permeability in neuronal death: possible relevance to the pathogenesis of Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 1999;5(4):221-229
65. Crompton M, Virji S, Doyle V, Johnson N, Ward JM. The mitochondrial permeability transition pore. Biochem Soc Symp. 1999;66:167-179
Опубликован
2017-05-17
Раздел
Статьи

Наиболее читаемые статьи этого автора (авторов)